肿瘤抑制蛋白作为调光开关，降低基因表达

　　一种肿瘤抑制蛋白就像一个调光开关，调节基因的表达。由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家领导的研究小组在2014年AACR年会上报告说，它通过读取与DNA紧密交织在一起的另一种蛋白质上的化学信息来实现这一点。

　　该研究结果也发表在4月10日的《自然》杂志上，为支持“组蛋白密码”假说提供了证据。该理论认为，与DNA结合形成染色体的组蛋白与基因表达的关系比它们促进或阻碍基因激活的一般作用更密切。

　　研究人员发现，肿瘤抑制因子ZMYND11的高表达与三阴性乳腺癌患者更长的生存期有关。

　　德克萨斯大学MD安德森癌症中心生物化学和分子生物学助理教授、资深作者施晓冰博士说:“这项研究首次确定了一种组蛋白变异蛋白在调节基因转录方面的新作用，而不是其既定的作用。”

　　“我们还发现，这种变异H3.3通过甲基化修饰，形成了一种由肿瘤抑制蛋白ZMYND11调节的特定表观遗传景观。这种蛋白质反过来阻断基因激活。”“这正是组蛋白密码假说所预测的综合效应。”

　　甲基化，甲基基团附着在基因或蛋白质上，以及其他类型的组蛋白修饰被认为是表观遗传因素，它们在不改变DNA编码的情况下改变基因的行为。

　　Shi和他的同事们发现，ZMYND11蛋白通过连接到修饰的组蛋白H3.3上，从而“读取”了H3.3上的三甲基化学基团。Shi说，从这个位置，ZMYND11阻碍了基因激活的一个称为延伸的步骤，抑制了癌症的生长。

　　表达ZMYND11可使小鼠肿瘤缩小

　　大量的结构分析证实，ZMYND11甲基化的H3.3组合隐藏在基因的DNA中。

　　Shi说:“我们知道ZMYND11是一种候选的肿瘤抑制因子，因为它在包括乳腺癌在内的许多人类癌症中被下调。”在骨肉瘤细胞系和三阴性乳腺癌细胞系中过表达ZMYND11抑制肿瘤生长。不能与H3.3上的三甲基结合的ZMYND11版本不能抑制癌细胞的生长或存活。

　　在三阴性乳腺癌小鼠模型中，注射过表达ZMYND11的癌细胞的小鼠肿瘤体积小于50立方毫米，而对照组小鼠和注射表达ZMYND11缺陷以结合甲基的细胞的小鼠在8周时肿瘤体积在150至400立方毫米之间。

　　当研究人员敲除骨肉瘤细胞系中的ZMYND11基因时，他们发现268个基因表达增加，370个基因表达下调。进一步的分析表明，一些活化基因在小细胞肺癌和其他促癌途径中富集。

　　这表明在基因转录的抑制和激活中都有作用。

　　与三阴性乳腺癌患者更长的生存期相关

　　当转录因子与基因的启动子区域连接时，基因激活就开始了。然后，一种叫做聚合酶II的酶像拉链一样沿着基因的DNA移动，读取DNA以产生RNA链，这一过程被称为延伸。当聚合酶碰到基因的停止信号时，这个过程就结束了。

　　由于他们的结构研究表明ZMYND11/H3.3组合定位于基因的DNA而不是其启动子区域，研究小组假设它在延长期间微调基因表达，而不是作为基因启动子区域的开关。

　　随后的实验表明，当ZMYND11被抑制时，聚合酶在基因体中更活跃，尤其是在ZMYND11被抑制的基因上。

　　对120名三阴性乳腺癌患者肿瘤中ZMYND11水平的分析表明，该蛋白水平高的患者存活10年的概率为80%，而低水平的患者存活10年的概率为50%。

　　研究人员有兴趣进一步阐明ZMYND11控制转录伸长的详细机制。Shi说:“虽然我们知道ZMYND11控制RNA聚合酶II在基因体内的传播比，但我们仍然不知道这种不与聚合酶II物理相互作用的蛋白质是如何实现这种调节的。”

　　Shi说:“接下来要做的是产生一个基因敲除小鼠模型，用于进一步的体内分析，因为我们研究的最终目标是从实验台转移到床边，而产生一个小鼠模型是这一漫长旅程中的关键一步。”