癌细胞利用遗传和细胞过程促进肿瘤生长

　　在EMBO报告中，加州大学圣地亚哥分校医学院和加州大学圣地亚哥分校健康中心摩尔癌症中心的研究人员描述了癌细胞如何利用一对基本的遗传和细胞过程来促进肿瘤的生存和生长。

　　这一发现发表在2021年10月26日的《欧洲分子生物学组织》杂志上。

　　癌症是由多种类型的基因改变驱动的，包括DNA突变和拷贝数改变，从小的插入和缺失到全基因组复制事件。

　　总的来说，肿瘤中体细胞拷贝数的改变经常导致染色体数量异常，称为非整倍体，这已被证明通过增加遗传多样性、不稳定性和进化来促进肿瘤的发展。大约90%的实体瘤和一半的血癌存在某种形式的非整倍体，这与肿瘤进展和预后不良有关。

　　近年来，人们发现在肿瘤微环境中共存的细胞不仅受到外部应激源(主要是代谢源，如缺乏营养物质)的影响，而且受到内部应激源非整倍体的影响。两者都激活一种称为未折叠蛋白反应(UPR)的应激反应机制，导致细胞内质网(ER)中错误折叠蛋白的积累。合成蛋白质并将其运送到细胞外的细胞器。

　　当这个主要的运输/输出系统被破坏时，UPR试图通过阻止错误折叠蛋白质的积累、降解和去除它们以及激活信号通路来促进适当的蛋白质折叠来恢复正常功能。

　　如果体内平衡不能迅速重建，非肿瘤细胞就会死亡。相反，癌细胞在这种混乱中茁壮成长，建立了更高的耐受阈值，有利于它们的生存。

　　“在这种情况下，它们也会在欺骗的螺旋中吸收邻近的细胞，逐渐损害局部的免疫细胞，”共同资深作者毛里齐奥·萨内蒂博士说，他是加州大学圣地亚哥医学院的医学教授，也是摩尔斯癌症中心的肿瘤免疫学家，他和汉娜·卡特博士是医学副教授和计算生物学家。萨内蒂之前在《科学》杂志的评论中介绍了这一假设。

　　研究人员假设，非整倍体、UPR和免疫细胞失调可能在一个致命的三角关系中联系在一起。在这项新研究中，萨内蒂、卡特和同事们分析了9375个人类肿瘤样本，发现癌细胞非整倍性优先与应激信号反应的某些分支相交，这一发现与非整倍性对T淋巴细胞(一种免疫细胞)的破坏性影响有关。

　　“这是一个从未尝试过的雄心勃勃的目标，”萨内蒂说。“这就像一起审问三个主要系统——;toto染色体异常，内源性应激和邻近免疫细胞失调的信号机制只是为了证明一个大胆的假设。

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　　他们说，研究结果表明，癌细胞的应激反应在非整倍体和免疫细胞之间起到了不可预测的联系，“降低了免疫能力和抗肿瘤作用”。它还表明，非整倍体细胞释放的分子会影响另一种类型的免疫细胞。巨噬细胞-;通过破坏它们的正常功能将它们变成促进肿瘤的角色。

　　作者说，这些发现提供了新的机会来理解肿瘤进展是肿瘤进化过程中染色体异常的渐进式积累和抗肿瘤免疫的渐进式衰减之间的平衡，以及对压力测量和调节关系的信号反应。

　　他们说，在实践中，为这项研究开发的一种新的非整倍体评分定义了染色体异常的负担，可以为评估患者肿瘤进展的生物学阶段建立一个新的范例，并用于推断免疫状态。

　　“它还可能为药理学或遗传学干预提供新的机会，这些干预是作为非整倍体驱动的局部免疫失调的中介，干扰UPR的特定分支。”这种非免疫方法可以使癌症的免疫治疗更有效，”萨内蒂说。