斑马鱼研究有望治疗骨关节炎

　　划破手指，伤口就会结痂自愈。断了一条腿，新骨头就会填补空缺。那么，为什么骨性关节炎导致关节衰弱，无法自我修复呢?一种原产于南亚的小而有条纹的淡水鱼——斑马鱼——也许能找到答案。

　　“斑马鱼是惊人的，”乔安娜·斯米顿博士说，她是哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院康复和再生医学研究的H.K.康宁助理教授，她的研究生涯围绕着这种模式生物来寻找骨关节炎的治疗方法，骨关节炎是美国致残的主要原因。

　　“这些鱼似乎能够再生一切:鳍、心脏细胞、脊柱组织、软骨、韧带。它们具有广谱再生能力。”

　　斑马鱼不可思议的再生能力似乎在于它的干细胞。她说:“如果我们能够理解这些细胞是如何促进关节修复的，我们可能能够唤醒人类体内类似的细胞，以改善因损伤或退行性疾病而受损的关节的修复。”

　　当斯米顿在南加州大学做博士后研究骨骼发育时，他被这种鱼迷住了。自20世纪70年代以来，研究人员一直在使用斑马鱼来研究从出生缺陷到肌肉萎缩症到阿尔茨海默氏症的各种疾病。

　　斑马鱼最显著的特征之一是它们的胚胎是透明的，并且在母体外发育，这为观察各种发育过程提供了一个窗口。它们的基因与人类相似，并且是高度可修改的。更重要的是，这些小鱼——大约有AAA电池那么大——很容易饲养，繁殖也很快。

　　但在斯米顿的博士后工作之前，骨关节炎研究人员不得不在其他地方寻找实验模型。人们认为斑马鱼的关节缺乏润滑剂，这种润滑剂可以保护陆地生物的关节免受重力和一般磨损的影响。在失重的水生环境中，鱼类似乎不太需要这种润滑，这使它们成为人类关节疾病的不良模型。

　　但这一论点对斯米顿和她的同事来说没有什么意义。“关节生物力学比重力更重要，”她说。她说:“我们认为游泳给斑马鱼的骨骼施加了很大的压力，所以我们认为，也许它们的关节与我们的关节并没有那么大的不同。”深入研究后，他们在科学文献中发现很少有证据表明斑马鱼的关节没有润滑。然后，使用先进的成像和基因分析，Smeeton和她的同事证明了斑马鱼确实产生一种润滑素，特别是在下巴和胸鳍。润滑素基因的缺失导致了与人类相同的与年龄相关的关节退化。

　　发表在《eLife》杂志上的这一发现将润滑关节的进化起源推迟了数百万年。更重要的是，他们为研究人员提供了一个新的模型，用于研究导致骨关节炎的细胞和分子，以及可以逆转其影响的细胞和分子。

　　“这个发现让我开始了关节炎的研究，”斯米顿说。这也帮助她赢得了著名的“独立之路”K99/R00奖，并于2022年获得了美国国立卫生研究院“高风险，高回报”计划的“新创新者”奖，该计划支持那些提出创新，高影响力项目的极具创造力的早期职业研究者。

　　赌注是巨大的。根据美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的数据，约有3250万美国人被诊断患有骨关节炎。现有的治疗方法可以减轻症状，但无法解决这种疾病的根本原因。

　　自2020年以来，斯米顿一直在哥伦比亚大学研究干细胞如何促进斑马鱼颌骨软骨和韧带的再生。“我们在问这样的问题:什么类型的细胞参与组织修复?它们来自哪里?它们是如何协同工作的?”她的实验室最近在npj再生医学上报道，损伤诱导成熟韧带细胞去分化，并有助于干细胞池重建韧带。

　　她还扩大了她的研究范围，包括研究斑马鱼如何从重大关节创伤中反弹而不留下疤痕，确定参与软骨和韧带修复的不同细胞群。

　　斯米顿加入哥伦比亚大学的部分原因是其干细胞计划。“我想参与一个充满活力的研究社区，在那里我可以获得干细胞生物学的不同观点，并将我的工作提升到一个新的水平。”

　　在她到达哥伦比亚大学几周后，大流行袭击了纽约市，在她有机会为实验室配备人员和设备之前，她的实验室就关闭了。她说:“在一家新机构与新同事一起开始职业生涯是一种有趣的方式。”

　　再加上在一个新的大城市养育双胞胎(一个男孩和一个女孩现在7岁)的挑战。“疫情在某种程度上打消了我所有的爱好，”酷爱徒步旅行和唱歌的斯米顿说。“现在我的爱好是搞清楚纽约的教育体系。”

　　Joanna Smeeton博士是康宁康复与再生医学研究助理教授(康复与再生医学和遗传学与发育)，也是哥伦比亚干细胞计划的成员。