新工具有助于发现RNA药物治疗不治之症

　　想象一下，当飞镖被埋在一个皱巴巴的盒子里时，你试图射中靶心。这就是为一些“无法治疗”的疾病(包括一种转移性乳腺癌)研制新药的科学家所面临的挑战。

　　当疾病的靶点位于一种向内折叠的蛋白质分子上，或者以某种方式保护活性部位不受潜在治疗的影响时，科学家们将疾病称为“不可药物”。

　　为了解决“不可药物”蛋白质的问题，斯克里普斯研究所的一组科学家发明了一种工具，可以完全绕过这些令人尴尬的蛋白质，而是修改与它们的构建和调节有关的元素。这种名为Chem-CLIP-Fragment Mapping的新工具主要关注RNA，即读取基因并帮助构建蛋白质的分子，以及其他功能。

　　rna直到最近才被视为药物靶标，这是由于其存在时间短、形状多变和构建块阵列有限等挑战。佛罗里达州斯克里普斯研究所的化学家Matthew Disney博士说，新的RNA药物发现工具，在周一的《科学》杂志上描述，解决了这些和其他挑战，使RNA靶向化合物的快速发现和优化成为可能。

　　迪士尼和第一作者、他实验室的研究生布莱西·苏雷什(bliss Suresh)通过识别一种作用于重要乳腺癌靶点的药物化合物，展示了该工具的威力。他们的文章，“一种通用的基于片段的方法来识别和优化靶向RNA的生物活性配体，”是与斯克里普斯研究化学家克里斯托弗·帕克博士合作撰写的。

　　该系统采用了蛋白质靶向药物发现的最新进展，即使用弱结合的、类似药物的化学片段来揭示有希望的模板。在这里，这些片段被“功能化”，或者附加上标签和光敏模块，使它们能够被看到和识别，这是一种蛋白质靶向策略，最初是帕克作为斯克里普斯研究中心生物化学家本杰明·克拉瓦特博士实验室的博士后研究员开发的。该系统使用RNA的关键是迪士尼实验室十多年来建立的技术和数据库。

　　“这就是斯克里普斯研究所，我们开发工具，”帕克说，他现在是佛罗里达州斯克里普斯研究所的助理教授。“我们的协作环境使我们能够做到这一点。”

　　chemp - clip - rag- map系统加速了药物发现的努力，因为它揭示了多种结合的机会，从而修饰RNA目标，Disney解释说。这有助于科学家设计和优化潜在的药物，使其结合更紧密，更具体，更不容易产生脱靶副作用，从一开始就节省了时间。

　　“这两件事是相互结合的，所以整体比部分更好，”迪斯尼说。

　　在他们的概念验证研究中，斯克里普斯研究小组使用chem - clip - fragment - map工具找到了microRNA-21的化合物，microRNA-21是三阴性乳腺癌的关键RNA，三阴性乳腺癌是一种缺乏精确靶向治疗的侵袭性乳腺癌。

　　“与起始片段相比，该系统帮助我们优化片段，设计出具有更高选择性和效力的生物活性复合物，”苏雷什说。“我们能够在短短几个小时内筛选460个基于碎片的探针。这种筛选方法可以很容易地扩展到更高通量的格式。”

　　chem - clip - fragment - map工具使用一种称为重氮基的光敏模块，该模块在紫外线照射下与RNA共价交联。

　　“这是一种化学物质，对附近的其他分子具有弱磁铁般的吸引力。因此，当它被放置在与疾病相关的蛋白质或RNA附近时，它可以与它们结合，从而揭示出药物与疾病相关的蛋白质或RNA结合所需的形状，”迪士尼解释说。

　　大多数被诊断患有乳腺癌的人都对精确的药物有反应，比如那些作用于雌激素或黄体酮激素的药物，或者那些针对HER2蛋白的药物。不符合这两种癌症类型的人被称为“三阴性”。三阴性乳腺癌影响了10%到15%的乳腺癌确诊患者。三阴性乳腺癌往往更具侵袭性，预后更差，因为一些关键蛋白质被认为是不可药物治疗的。

　　新的药物发现工具表明，不可药物性不一定会终结对精确治疗的探索，迪斯尼说。

　　“对于人类DNA中编码的每一种蛋白质，都有75或80种编码的RNA，所以这个新工具为几乎所有现在被认为是‘不可治愈的’疾病提供了巨大的希望，包括三阴性乳腺癌，”迪士尼说。